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病毒感染与复制的过程中产生的病毒核酸，通过结合宿主细胞内的相关模式识别受体（pattern-recognition receptor）激活一系列的信号级联反应，进而诱导I型干扰素、TNF等细胞因子和促炎因子的表达【1】。MAVS（又叫做VISA）以及MITA（也叫STING）作为重要的接头蛋白，分别介导胞浆中识别RNA的模式识别受体和识别DNA的模式识别受体所介导的信号转导。研究表明，MAVS和MITA的活性与稳定性受到泛素化与去泛素化修饰的严格调控【2】。目前有多个E3泛素连接酶参与病毒感染后MAVS泛素化，进而激活或抑制RNA病毒感染诱导的信号转导，但对于处于静息状态细胞中MAVS的调控及其生理意义尚未见报道。此外，DNA病毒感染诱导MITA发生K63链接的泛素化修饰，促进其寡聚化进而激活下游信号级联反应，但介导这一过程的E3泛素连接酶仍然不清楚【3-8】。

近日，武汉大学医学研究院/生命科学学院钟波教授带领的研究小组在Nature Communications发表了最新研究成果：RNF115 plays dual roles in innate antiviral responses by catalyzing distinct ubiquitination of MAVS and MITA。研究发现了天然免疫过程中，泛素连接酶RNF115调控MAVS和MITA不同时空泛素化以应对病毒感染的机制。

他们发现在静息状态下，E3泛素连接酶RNF115与MAVS持续相互作用，诱导MAVS发生K48链接的泛素化并促进其降解，防止细胞中MAVS的过度累积。在RNA病毒感染后，识别RNA的受体RIG-I通过招募MAVS进而阻断RNF115与MAVS相互作用，激活下游信号级联反应。敲除RNF115的组织和细胞中，MAVS的蛋白水平显著升高。与野生型小鼠相比，RNA病毒感染后RNF115敲除小鼠血清中I型干扰素等细胞因子表达水平升高，小鼠更加抵抗EMCV感染。这些结果表明，RNF115通过泛素修饰MAVS调控静息状态下MAVS的蛋白水平。
随后，该研究组发现DNA病毒感染诱导RNF115在内质网上聚集，并与MITA相互作用。RNF115诱导MITA发生K63链接的泛素化修饰，从而促进MITA的寡聚化、从内质网向ERGIC的迁移以及对下游蛋白激酶TBK1的招募。敲除RNF115显著抑制HSV-1感染诱导的I型干扰素的表达，RNF115敲除小鼠对HSV-1更加易感。有趣的是，研究者发现敲除RNF115并不影响病毒感染诱导MITA的二聚化，暗示MITA通过“二聚化-泛素化-寡聚化-迁移” 四个顺序发生的步骤而活化。
该研究阐明了E3泛素连接酶RNF115调控RNA和DNA病毒感染诱导I型干扰素表达的分子机制，同时揭示了MAVS与MITA在病毒感染的不同时空发生泛素化修饰的新机制，推动了我们对抗病毒天然免疫反应机理的理解，为未来开发抗病毒药物提供理了论基础。

据悉，武汉大学生命科学学院2018级博士研究生张志东和医学研究院2018级博士研究生熊天晨为该论文的共同第一作者。钟波教授是本研究的通讯作者。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41467-020-19318-3
参考文献
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来 源：BioArt

1980-2020
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原标题：《【学术前沿】钟波组发现MAVS和MITA泛素化修饰的新机制》
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